25.7 KB · ⇊ 9 parts · ⤓ Micron 25.7 KB · ⤓ HTML 61.8 KB

top

Lmwbg'mwbwezetimibe è un mwcafarmaco capace di inibire selettivamente l'assorbimento mwcqintestinale del mwcgcolesterolo assunto con la mwcwdieta e di quello proveniente dalla mwdabile, senza causare gli effetti collaterali tipici delle mwdqresine sequestranti gli acidi biliari. È possibile l'associazione e la somministrazione contemporanea con le mwdgstatine.

È commercializzato come mweaAbsorcol, mweqEzetrol, mwegZetia, in associazione con mwewsimvastatina come mwfaGoltor, mwfqVytorin, mwfgInegy e, in associazione con mwfwrosuvastatina, come mwgaRosumibe e mwgqCholecomb.

• Chimica

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Usi clinici

• Effetti collaterali e indesiderati

• Sovradosaggio

• Note

• Altri progetti

L'ezetimibe è un derivato trifenilico dell’azetidinone (mwhqcomposto eterociclico azotato a quattro atomi), la cui denominazione è (3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4-(4-idrossifenil)azetidin-2-one; il mwhg2-azetidinone costituisce anche la struttura centrale degli mwhwantibiotici b-lattamici.

L'ezetimibe appartiene a una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento del colesterolo e dei relativi steroli vegetali a livello del mwigpiccolo intestino e del mwiwfegato.

Il bersaglio molecolare di ezetimibe è un trasportatore degli mwjqsteroli, la proteina mwjgNiemann-Pick C1-Like 1,cite-ref-pmid15928087-1-0[1] presente nell'uomo e nei primati sia nell'orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali sia nella membrana canalicolare delle mwkwcellule epatiche e responsabile della captazione di mwlacolesterolo e mwlqfitosteroli.cite-ref-2[2] Nei roditori NPC1L1 è invece espressa esclusivamente nell'mwmgintestino tenue.cite-ref-3[3]

L'ezetimibe legandosi a NPC1L1 dell'epitelio dell'intestino tenue inibisce l'assorbimento del colesterolo, determinando una riduzione del transito del colesterolo intestinale (in forma di mwoachilomicroni mwoqremnants) nel mwogfegato. Il diminuito apporto di colesterolo al fegato causa la sovraregolazione dei mwowrecettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche e un aumento della captazione delle LDL nelle cellule, diminuendo così i livelli plasmatici di LDL. A livello epatico, poiché NPC1L1 riassorbe il colesterolo dalla bile negli epatociti, la sua inibizione da parte di ezetimibe blocca il riciclo del colesterolo biliare negli epatociti e ne favorisce l'eliminazione con la bile e poi (per l'azione di ezetimibe a livello intestinale) con le feci.cite-ref-4[4]

L'inibizione farmacologica dell'assorbimento del colesterolo stimola, come meccanismo compensatorio, la sintesi endogena di colesterolo (vedi mwqqcolesterolo - metabolismo) e ciò rende meno potente l'effetto ipocolesterolemizzante di ezetimibe.cite-ref-5[5] Proprio in considerazione di questo effetto compensatorio, trova il suo razionale l'associazione terapeutica tra ezetimibe e mwrgstatine.

Quale conseguenza di queste azioni, in monoterapia (10mwsa mg/die), l’ezetimibe riduce del 50% circa l'assorbimento intestinale del colesterolo, del 15-20% la concentrazione plasmatica del colesterolo LDL e di oltre il 40% le concentrazioni di campesterolo e sitosterolo,cite-ref-6[6]cite-ref-7[7]cite-ref-8[8] riducendo in tal modo la probabilità di eventi cardiovascolari ischemici.cite-ref-9[9]cite-ref-10[10] In uno studio sperimentale in topi geneticamente predisposti all'aterosclerosi (topi ApoEmwxq-/-) trattati con dieta altamente aterogena, ezetimibe ha ridotto l'estensione delle lesioni aterosclerotiche aortiche dal 20% al 4% circa.cite-ref-11[11] Tuttavia tale effetto non è stato riscontrato nell'uomo: gli studi clinici che hanno impiegato l'associazione ezetimibe-statina non hanno rilevato significative riduzione delle lesioni aterosclerotiche delle carotidi.cite-ref-12[12]

Dopo la somministrazione orale il farmaco viene ben assorbito dal mwaatratto gastrointestinale e ampiamente metabolizzato nell'intestino tenue e nel fegato, grazie a un processo di coniugazione, a ezetimibe-glucuronide, mwaqmetabolita farmacologicamente attivo. Le mwagconcentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si registrano nel giro di 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe e la sua forma glucuronata sono legati alle mwawproteine del plasma rispettivamente per il 99,7% e per l'88-92%. Il farmaco è escreto per via biliare e solo in minima parte per via urinaria. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma e gli studi hanno evidenziato l'esistenza di un significativo ciclo enteroepatico. L'mwbaemivita plasmatica di ezetimibe e del suo principale metabolita glucuronato è di circa 22 ore.

Ezetimibe non ha un significativo effetto inibitore o induttore sul mwbgcitocromo P-450 e relativi mwbwisoenzimi, il che spiega il suo numero limitato di interazioni farmacologiche. Non si rende necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica lieve (mwcapunteggio di Child-Pugh 5-6). Il farmaco non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9).

L'ezetimibe, in aggiunta alle normali misure dietetiche, è indicato per:

• in monoterapia per il trattamento di pazienti con mwdqipercolesterolemia primaria, nei quali le statine non sono indicate o non sono tollerate.

• in associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statine), in quei soggetti affetti da ipercolesterolemia primaria che non sono controllati adeguatamente dalla sola statina.

In monoterapia l'ezetimibe può determinare mweqdolore addominale, mwegdiarrea, mwewflatulenza e senso di affaticamento. Meno frequentemente si verificano mialgiecite-ref-pmid16490482-13-0[13] o mwgaartralgie, spasmi muscolari, riduzione dell'appetito, mwgqvampate di calore, mwggipertensione arteriosa.

In associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina) l'ezetimibe può causare mwhamialgia,cite-ref-pmid15492351-14-0[14] mwiqcefalea e un aumento delle mwigALT e mwiwAST.

Meno comunemente si registrano mwjqxerostomia, mwjggastrite, mwjwprurito, mwkaorticaria.cite-ref-pmid18489938-15-0[15]cite-ref-pmid18173814-16-0[16]

Molto raramente si possono verificare itterocite-ref-pmid18467918-17-0[17] ed mwngepatiti,cite-ref-pmid18763297-18-0[18]cite-ref-pmid16168199-19-0[19]cite-ref-pmid16797241-20-0[20] che possono evolvere fino alla mwqwinsufficienza epatica,cite-ref-pmid18752389-21-0[21] mwsapancreatiti,cite-ref-pmid21122666-22-0[22]cite-ref-pmid17458405-23-0[23] mwuqcolelitiasi, mwugcolecistiti, mwuwtrombocitopenia,cite-ref-pmid18252832-24-0[24] gravi miopatie e mwwarabdomiolisi.cite-ref-pmid18489938-15-1[15]cite-ref-pmid17688879-25-0[25]cite-ref-pmid16977265-26-0[26]

In letteratura sono riportati alcuni casi di sovradosaggio. In tali casi si ricorre all'mwzwemesi o alla mw0alavanda gastrica e alle normali misure sintomatiche e di supporto.

cite-note-pmid15928087-11. ↑ mw1wM. Garcia-Calvo, J. Lisnock; HG. Bull; BE. Hawes; DA. Burnett; MP. Braun; JH. Crona; HR. Davis; DC. Dean; PA. Detmers; MP. Graziano, mw2amw2qThe target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)., in mw2gProc Natl Acad Sci U S A, vol.mw2w 102, n.mw3a 23, Jun 2005, pp.mw3q 8132-7, mw3gDOI:mw3w10.1073/pnas.0500269102, mw4aPMIDmw4q mw4g15928087.

cite-note-22. ↑ mw5wL. Jia, mw6amw6qNiemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) Protein in Intestinal and Hepatic Cholesterol Transport, in mw6gAnnu. Rev. Physiol., vol.mw6w 73, 2011, pp.mw7a 239-259.

cite-note-33. ↑ mw8aChang Xie, mw8qmw8gEzetimibe blocks the internalization of NPC1L1 and cholesterol in mouse small intestine, in mw8wJ. Lipid Res., vol.mw9a 53, 2012, pp.mw9q 2092-2101.

cite-note-44. ↑ mw-qX. Lin, mw-gmw-wEzetimibe Increases Endogenous Cholesterol Excretion in Humans, in mw-aAtherosc. Thromb. Vasc. Biol., vol.mw-q 37, 2017, pp.mw-g 990-996.

cite-note-55. ↑ mwaqiM. Davidson, mwaqmmwaqqInhibition of intestinal cholesterol absorption with ezetimibe increases components of reverse cholesterol transport in humans, in mwaquAtherosclerosis, vol.mwaqy 230, 2013, pp.mwaqc 322-329.

cite-note-66. ↑ mwaqsH.R. Davis, mwaqwmwaq0Zetia: inhibition of Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) to reduce intestinal cholesterol absorption and treat hyperlipidemia, in mwaq4J. Atheroscler. Thromb., vol.mwaq8 14, 2007, pp.mwara 99-108.

cite-note-77. ↑ mwarqT. Sudhop, mwarumwaryInhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans, in mwarcCirculation, vol.mwarg 106, 2002, pp.mwark 1943-1948.

cite-note-88. ↑ mwar0L.L. Brunton, mwar4mwar8Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 12ªmwasa ed., McGraw-Hill, 2011, p.mwase mwasi903, mwasmISBNmwasq 978-0-07-162442-8.

cite-note-99. ↑ mwaskC.P. Cannon, mwasomwassEzetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes, in mwaswNew Engl. J. Med., vol.mwas0 372, 2015, pp.mwas4 2387-2397.

cite-note-1010. ↑ mwatiC. Baigent, mwatmmwatqThe effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial, in mwatuLancte, vol.mwaty 377, 2011, pp.mwatc 2181-2192.

cite-note-1111. ↑ mwatsH. Davis, mwatwmwat0Ezetimibe, a Potent Cholesterol Absorption Inhibitor, Inhibits the Development of Atherosclerosis in ApoE Knockout Mice, in mwat4Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol., vol.mwat8 21, 2001, pp.mwaua 2032-2038.

cite-note-1212. ↑ mwauqC. Tie, mwauumwauyEzetimibe Attenuates Atherosclerosis Associated with Lipid Reduction and Inflammation Inhibition, in mwaucPLoS One, vol.mwaug 10, 2015, p.mwauk e0142430.

cite-note-pmid16490482-1313. ↑ mwau0JM. Havranek, AR. Wolfsen; GA. Warnke; PS. Phillips, mwau4mwau8Monotherapy with ezetimibe causing myopathy., in mwavaAm J Med, vol.mwave 119, n.mwavi 3, Mar 2006, pp.mwavm 285-6, mwavqDOI:mwavu10.1016/j.amjmed.2005.06.051, mwavyPMIDmwavc mwavg16490482.

cite-note-pmid15492351-1414. ↑ mwav0PS. Phillips, mwav4Ezetimibe and statin-associated myopathy., in mwav8Ann Intern Med, vol.mwawa 141, n.mwawe 8, Oct 2004, p.mwawi 649, mwawmPMIDmwawq mwawu15492351.

cite-note-pmid18489938-1515. ↑ mwawsA. Kashani, T. Sallam; S. Bheemreddy; DL. Mann; Y. Wang; JM. Foody, mwawwmwaw0Review of side-effect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials., in mwaw4Am J Cardiol, vol.mwaw8 101, n.mwaxa 11, Jun 2008, pp.mwaxe 1606-13, mwaxiDOI:mwaxm10.1016/j.amjcard.2008.01.041, mwaxqPMIDmwaxu mwaxy18489938.

cite-note-pmid18173814-1616. ↑ mwaxsM. Florentin, EN. Liberopoulos; MS. Elisaf, mwaxwmwax0Ezetimibe-associated adverse effects: what the clinician needs to know., in mwax4Int J Clin Pract, vol.mwax8 62, n.mwaya 1, Jan 2008, pp.mwaye 88-96, mwayiDOI:mwaym10.1111/j.1742-1241.2007.01592.x, mwayqPMIDmwayu mwayy18173814.

cite-note-pmid18467918-1717. ↑ mwaysSR. Ritchie, DW. Orr; PN. Black, mwaywmway0Severe jaundice following treatment with ezetimibe., in mway4Eur J Gastroenterol Hepatol, vol.mway8 20, n.mwaza 6, Jun 2008, pp.mwaze 572-3, mwaziDOI:mwazm10.1097/MEG.0b013e3282f1752d, mwazqPMIDmwazu mwazy18467918.

cite-note-pmid18763297-1818. ↑ mwazsJ. Castellote, J. Ariza; R. Rota; A. Girbau; X. Xiol, mwazwSerious drug-induced liver disease secondary to ezetimibe., in mwaz0World J Gastroenterol, vol.mwaz4 14, n.mwaz8 32, Aug 2008, pp.mwaaa 5098-9, mwaaePMIDmwaai mwaam18763297.

cite-note-pmid16168199-1919. ↑ mwaagC. van Heyningen, mwaakmwaaoDrug-induced acute autoimmune hepatitis during combination therapy with atorvastatin and ezetimibe., in mwaasAnn Clin Biochem, vol.mwaaw 42, Pt 5, Sep 2005, pp.mwaa0 402-4, mwaa4DOI:mwaa810.1258/0004563054890105, mwabaPMIDmwabe mwabi16168199.

cite-note-pmid16797241-2020. ↑ mwabyMF. Stolk, MC. Becx; KC. Kuypers; CA. Seldenrijk, mwabcmwabgSevere hepatic side effects of ezetimibe., in mwabkClin Gastroenterol Hepatol, vol.mwabo 4, n.mwabs 7, Jul 2006, pp.mwabw 908-11, mwab0DOI:mwab410.1016/j.cgh.2006.04.014, mwab8PMIDmwaca mwace16797241.

cite-note-pmid18752389-2121. ↑ mwacyS. Tuteja, NT. Pyrsopoulos; WR. Wolowich; K. Khanmoradi; DM. Levi; G. Selvaggi; G. Weisbaum; AG. Tzakis; ER. Schiff, mwaccmwacgSimvastatin-ezetimibe-induced hepatic failure necessitating liver transplantation., in mwackPharmacotherapy, vol.mwaco 28, n.mwacs 9, Sep 2008, pp.mwacw 1188-93, mwac0DOI:mwac410.1592/phco.28.9.1188, mwac8PMIDmwada mwade18752389.

cite-note-pmid21122666-2222. ↑ mwadyRC. Van Woerkom, DG. Adler, mwadcmwadgReport of simultaneous acute pancreatitis and acute hepatitis in a patient taking ezetimibe/simvastatin., in mwadkJ Clin Lipidol, vol.mwado 4, n.mwads 4, pp.mwadw 314-5, mwad0DOI:mwad410.1016/j.jacl.2010.03.075, mwad8PMIDmwaea mwaee21122666.

cite-note-pmid17458405-2323. ↑ mwaeyI. Ahmad, E. Ruby; H. Usman; M. Hotiana; M. Hussain; F. Rahman, mwaecmwaegEzetimibe-induced acute pancreatitis., in mwaekSouth Med J, vol.mwaeo 100, n.mwaes 4, Apr 2007, pp.mwaew 409-10, mwae0PMIDmwae4 mwae817458405.

cite-note-pmid18252832-2424. ↑ mwafqP. Pattis, CJ. Wiedermann, mwafumwafyEzetimibe-associated immune thrombocytopenia., in mwafcAnn Pharmacother, vol.mwafg 42, n.mwafk 3, Mar 2008, pp.mwafo 430-3, mwafsDOI:mwafw10.1345/aph.1K614, mwaf0PMIDmwaf4 mwaf818252832.

cite-note-pmid17688879-2525. ↑ mwagqM. Piedra León, MT. García Unzueta; M. Otero Martínez; JA. Amado Señaris, mwagu[Rhabdomyolysis associated to combined ezetimibe-statin treatment]., in mwagyRev Clin Esp, vol.mwagc 207, n.mwagg 8, Sep 2007, pp.mwagk 425-6, mwagoPMIDmwags mwagw17688879.

cite-note-pmid16977265-2626. ↑ mwaheT. Meas, C. Cimadevilla; J. Timsit; S. Mouly; PJ. Guillausseau, mwahiElevation of CKP induced by ezetimibe in monotherapy: report on two cases., in mwahmDiabetes Metab, vol.mwahq 32, n.mwahu 4, Sep 2006, pp.mwahy 364-6, mwahcPMIDmwahg mwahk16977265.

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su ezetimibe